Penyakit sing ditularake nyamuk tetep dadi masalah kesehatan masyarakat global sing seriusResistensi vektor penyakit sing saya tambah, kayata Culex pipiens pallens, marang insektisida tradisional saya nambah masalah iki. Ing panliten iki, serangkaian hibrida tiofena-isoquinolinone anyar dirancang, disintesis, lan dievaluasi minangka larvisida potensial. Antarane senyawa sing disintesis, turunan 5f, 6, lan 7 nuduhake aktivitas larvisida sing signifikan marang larva Culex pipiens pallens kanthi nilai LC₅₀ 0,3, 0,1, lan 1,85 μg/mL. Khususé, kabeh rolas turunan tiofena-isoquinolinone nuduhake keracunan sing luwih dhuwur tinimbang insektisida organofosfat referensi klorpirifos (LC₅₀ = 293,8 μg/mL), sing ngonfirmasi keracunan sing luwih unggul saka senyawa kasebut. Menariknya, zat antara sintetik 1a (semiester tiofena) nduweni potensi paling dhuwur (LC₅₀ = 0,004 μg/mL), lan sanajan durung dioptimalake kanthi lengkap, potensine isih ngluwihi kabeh turunan pungkasan. Panliten biologis mekanistik nuduhake gejala neurotoksisitas sing kuat, sing nuduhake fungsi kolinergik sing kurang. Simulasi docking molekuler lan dinamika molekuler ngonfirmasi pengamatan iki, sing nuduhake interaksi spesifik sing kuwat karo asetilkolinesterase (AChE) lan reseptor asetilkolin nikotinat (nAChR), sing nuduhake mekanisme aksi ganda sing bisa ditindakake. Pitungan teori fungsional kapadhetan (DFT) luwih ngonfirmasi sifat elektronik lan reaktivitas senyawa aktif sing apik. Keragaman struktural lan potensi sing dhuwur saka seri senyawa iki bisa nyuda risiko resistensi silang lan nggampangake strategi manajemen resistensi liwat rotasi senyawa utawa kombinasi. Sakabèhé, asil kasebut nuduhake yen hibrida tiofena-isoquinolinon minangka pilihan sing janjeni kanggo pangembangan larvisida generasi sabanjure sing nargetake jalur neurofisiologis vektor serangga.
Lemut kalebu salah sawijining vektor penyakit infeksi sing paling efektif, nyebarake macem-macem patogen mbebayani lan dadi ancaman sing signifikan kanggo kesehatan masyarakat global. Spesies kayata Culex pipiens, Aedes aegypti, lan Anopheles gambiae dikenal utamane amarga nularake virus, bakteri, lan parasit, nyebabake jutaan infeksi lan akeh kematian saben taun. Contone, Culex pipiens minangka vektor utama arbovirus kayata virus West Nile lan virus ensefalitis St. Louis, uga penyakit parasit kayata malaria unggas. Riset anyar uga nuduhake yen Culex pipiens nduweni peran penting ing vektor lan transmisi bakteri mbebayani kayata Bacillus cereus lan Staphylococcus warwickii, sing ngrusak panganan lan nambah masalah kesehatan masyarakat. Kemampuan adaptasi, kemampuan bertahan hidup, lan resistensi lemut sing dhuwur kanggo metode kontrol ndadekake angel dikendhaleni lan dadi ancaman sing terus-terusan.
Insektisida kimia minangka alat penting kanggo ngontrol nyamuk, utamane nalika wabah penyakit sing ditularake nyamuk. Maneka warna kelas insektisida, kalebu piretroid, organofosfat, lan karbamat, digunakake sacara wiyar kanggo nyuda populasi nyamuk lan transmisi penyakit. Nanging, panggunaan bahan kimia kasebut sing nyebar lan jangka panjang wis nyebabake masalah lingkungan lan kesehatan masyarakat sing serius, kalebu gangguan ekosistem, efek sing mbebayani marang spesies sing ora dadi target, lan perkembangan resistensi insektisida sing cepet ing populasi nyamuk.11, 12, 13, 14Resistensi iki nyuda efektifitas akeh insektisida tradisional kanthi signifikan, sing nuduhake kebutuhan sing mendesak kanggo solusi kimia inovatif kanthi mekanisme aksi anyar kanggo nglawan ancaman sing terus berkembang iki kanthi efektif.11, 12, 13, 14Kanggo ngatasi tantangan serius iki, para peneliti ngowahi strategi alternatif kayata biokontrol, rekayasa genetika, lan manajemen vektor terpadu (IVM). Pendekatan kasebut nduduhake janji kanggo pengendalian nyamuk sing lestari lan jangka panjang. Nanging, sajrone epidemi lan darurat, metode kimia tetep penting kanggo respon sing cepet.
Alkaloid isoquinolin minangka senyawa heterosiklik penting sing ngandhut nitrogen sing kasebar sacara wiyar ing kerajaan tanduran, kalebu kulawarga kayata Amaryllidaceae, Rubiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Berberidaceae, lan Menispermaceae.30 Panliten sadurunge wis ngonfirmasi manawa alkaloid isoquinolin nduweni macem-macem aktivitas biologis lan fitur struktural, kalebu efek insektisida, antidiabetes, antitumor, antijamur, anti-inflamasi, antibakteri, antiparasit, antioksidan, antivirus, lan neuroprotektif.
Ing panliten iki, nilai χ² kanggo kabeh senyawa ana ing ngisor ambang kritis, lan nilai p ana ing ndhuwur 0,05. Asil kasebut ngonfirmasi linuwih perkiraan LC₅₀ lan nduduhake manawa regresi probabilistik bisa kanthi efektif nggambarake hubungan dosis-respon sing diamati. Mulane, nilai LC₅₀ lan indeks toksisitas (TI) sing diitung adhedhasar senyawa paling aktif (1a) dipercaya banget lan cocok kanggo mbandhingake efek toksikologis.
Kanggo ngevaluasi interaksi 12 turunan tiofena-isoquinolinon sing mentas disintesis lan prekursor 1a karo rong target neuronal nyamuk utama—asetilkolinesterase (AChE) lan reseptor asetilkolin nikotinat (nAChR)—kita nindakake pemodelan docking molekuler. Target kasebut dipilih adhedhasar gejala neurotoksik sing diamati ing uji pati larva, sing nuduhake gangguan sinyal neuronal. Salajengipun, kamiripan struktural senyawa kasebut karo organofosfat lan neonicotinoid luwih ndhukung pilihan target kasebut, amarga organofosfat lan neonicotinoid ngetokake efek beracun kanthi nyegah AChE lan ngaktifake nAChR.
Salajengipun, sapérangan senyawa (kalebu 1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, lan 7) berinteraksi karo SER280. Residu SER280 melu mbentuk konformasi struktur kristal lan dilestarikake ing konformasi BT7 sing diropos. Maneka warna mode interaksi iki nyoroti kemampuan adaptasi senyawa kasebut ing situs aktif, kanthi SER280 lan GLU359 sing duweni potensi dadi situs jangkar adaptif ing kahanan docking. Interaksi sing kerep diamati antarane turunan sintetik lan residu kunci kayata GLU359 lan SER280, sing minangka komponen saka triad katalitik SER-HIS-GLU sing dikenal ing asetilkolinesterase manungsa (AChE), luwih ndhukung hipotesis manawa senyawa kasebut bisa menehi efek penghambatan sing kuat ing AChE kanthi ngiket menyang situs sing penting sacara katalitik.29,61,64
Khususé, senyawa 6 lan prekursor 1a nduduhake aktivitas paling kuat nglawan larva ing bioassay, sing nuduhake nilai LC₅₀ paling endhek ing antarane senyawa ing seri kasebut. Ing tingkat molekuler, senyawa 6 nuduhake interaksi kritis karo klorpirifos ing situs GLU359, dene senyawa 1a tumpang tindih karo BT7 sing didoping maneh liwat ikatan hidrogen menyang SER280. GLU359 lan SER280 ana ing konformasi pengikatan kristalografi asli BT7 lan minangka komponen saka triplet katalitik asetilkolinesterase sing dilestarikan (SER-HIS-GLU), sing nyoroti pentinge fungsional interaksi kasebut kanggo njaga aktivitas penghambatan senyawa (Gambar 10).
Kemiripan sing diamati ing situs pengikatan antarane turunan BT7 (kalebu BT7 asli lan sing direkonstitusi) lan klorpirifos, utamane ing residu sing penting kanggo aktivitas katalitik, nuduhake mekanisme inhibisi sing umum antarane senyawa kasebut. Sakabèhé, asil kasebut ngonfirmasi potensi sing signifikan saka turunan tiofena-isoquinolinon minangka inhibitor asetilkolinesterase sing kuat banget amarga interaksi sing dilestarikan lan relevan sacara biologis.
Korelasi sing kuwat antarane asil docking molekuler lan asil bioassay larva luwih ngonfirmasi manawa asetilkolinesterase (AChE) lan reseptor asetilkolin nikotinat (nAChR) minangka target neurotoksik utama saka turunan tiofena-isoquinolinon sing disintesis. Sanajan asil docking nyedhiyakake informasi penting babagan afinitas reseptor-ligan, kudu diakoni manawa energi pengikatan wae ora cukup kanggo nerangake kanthi lengkap efektifitas insektisida in vivo. Bedane nilai LC₅₀ antarane senyawa kanthi karakteristik docking sing padha bisa uga amarga faktor-faktor kayata stabilitas metabolisme, penyerapan, bioavailabilitas, lan distribusi ing serangga.⁶⁰,⁶⁴Nanging, desain struktural rasional, afinitas reseptor dhuwur sing disimulasikake dening simulasi komputer, lan aktivitas biologis sing kuat ndhukung banget pandangan manawa AChE lan nAChR minangka mediator utama saka neurotoksisitas sing diamati.
Kesimpulane, hibrida tiofena-isoquinolinon sing disintesis nduweni unsur struktural lan fungsional kunci sing umume kompatibel karo insektisida neuroaktif sing dikenal. Kemampuane kanggo ngiket kanthi efisien karo asetilkolinesterase (AChE) lan reseptor asetilkolin nikotinat (nAChR) liwat mekanisme interaksi komplementer nuduhake potensine minangka insektisida target ganda. Mekanisme ganda iki ora mung nambah efektifitas insektisida nanging uga nyedhiyakake strategi sing janjeni kanggo ngatasi mekanisme resistensi sing wis ana, saengga senyawa kasebut janjeni minangka kandidat kanggo pangembangan agen kontrol nyamuk generasi sabanjure.
Simulasi dinamika molekuler (MD) digunakake kanggo validasi lan ngluwihi asil docking molekuler, nyedhiyakake penilaian interaksi ligan-target sing luwih realistis lan gumantung wektu ing kahanan sing realistis sacara fisiologis. Sanajan docking molekuler bisa nyedhiyakake informasi awal sing penting babagan posisi lan afinitas ikatan potensial, iki minangka model statis lan ora bisa ngetung fleksibilitas reseptor, dinamika pelarut, utawa fluktuasi temporal ing interaksi molekuler. Mulane, simulasi MD minangka metode komplementer sing penting kanggo netepake stabilitas kompleks, kekokohan interaksi, lan owah-owahan konformasi ing ligan lan protein sajrone wektu.60,62,71
Adhedhasar sipat ikatan sing unggul marang asetilkolinesterase (AChE) dibandhingake karo reseptor asetilkolin nikotinat (nAChR), kita milih molekul induk 1a (kanthi nilai LC₅₀ paling endhek) lan senyawa tiofena-isokuinolin 6 sing paling aktif kanggo simulasi dinamika molekuler (MD). Tujuane yaiku kanggo ngevaluasi apa konformasi ikatan ing situs aktif AChE tetep stabil sajrone 100 ns simulasi lan kanggo mbandhingake prilaku ikatan karo klorpirifos lan inhibitor AChE kokristalin rebound BT7.
Simulasi dinamika molekuler kalebu deviasi kuadrat rata-rata akar (RMSD) kanggo netepake stabilitas kompleks sakabèhé; deviasi kuadrat rata-rata akar fluktuasi (RMSF) kanggo nyinaoni fleksibilitas residu; lan analisis interaksi ligan-akseptor kanggo nemtokake stabilitas ikatan hidrogen, kontak hidrofobik, lan interaksi ionik (Data Tambahan). Sanajan nilai RMSD lan RMSF kanggo kabeh ligan tetep ana ing kisaran sing stabil, sing nuduhake ora ana owah-owahan konformasi sing signifikan ing kompleks AChE-ligan (Gambar 12), parameter kasebut waé ora cukup kanggo nerangake kanthi lengkap bedane massa pengikatan antarane senyawa kasebut.
Wektu kiriman: 15 Desember 2025